Inexistence de centres dédiés à la prise en charge de l’hémophile de l’enfance à l’âge adulte. Absence d’une couverture sociale qui prend en charge cette maladie, pourtant classée comme chronique. Cette semaine l’opinion santé présente de façon générale ce que c’est que l’hémophilie. Dans de prochains numéros, nous revenons avec des spécialistes marocains sur les spécificités de l’hémophile au Maroc.

L’hémophilie est une maladie hémorragique secondaire à un déficit constitutionnel en un facteur de la coagulation, qui n’atteint, à quelques exceptions près, que les garçons car la transmission est récessive et liée au sexe. Deux facteurs de la coagulation sont en cause : le VIII (hémophilie A) et le IX (hémophilie B). L’hémophilie A représente 80 à 85% des cas d’hémophilie. Habituellement, les garçons atteints sont issus de familles comptant déjà des malades et héritent de leur mère le gène muté. Toutefois, dans 40% des cas, il n’y a pas d’antécédent familial et l’hémophilie est le résultat d’une mutation spontanée. L’hémophilie A est due à une production d’un facteur VIII (FVIII) de coagulation non fonctionnel ou en trop faible quantité, ayant pour conséquence un dysfonctionnement de l’hémostase et donc des hémorragies à répétition, intra articulaires (hémarthroses), musculaires, viscérales et même cérébrales.

A long terme, des complications peuvent survenir, notamment l’apparition d’une arthropathie hémophilique avec déformations osseuses et blocages articulaires. Selon le niveau d’activité biologique détectable, l’hémophilie A est classée en 3 niveaux de gravité : les formes sévères (environ un tiers des hémophilies) qui ont moins de 1% d’activité en FVIII, les formes modérées (10 à 20% des cas) (entre 1 et 5% d’activité), et les formes mineures (entre 5 et 30% d’activité). La sévérité du déficit est liée au type de mutation. Le seul traitement, préventif et curatif des hémorragies, consiste en l’administration intraveineuse de FVIII. Malgré les progrès réalisés ces 20 dernières années, notamment en terme de sécurité virale, ce traitement n’est pas dépourvu d’effets indésirables avec notamment la survenue d’anticorps inhibiteurs anti- FVIII.

L’incidence1 de l’hémophilie est d’environ 5 à 6 pour 100 000 naissances d’enfant mâle par an. La prévalence2 de l’hémophilie est de 1 à 2 pour 10 000 personnes de sexe mâle. Il y a donc en France aux alentours de 5 000 hémophiles pris en charge par plus d’une trentaine de centres spécialisés. Le nombre d’hémophiles en Amérique du Nord (hors Mexique) et dans l’Europe des 25 serait respectivement de 22 000 et de 28 5000. La proportion des cas d’hémophilies sans antécédents familiaux a tendance à augmenter (elle est passée de 30 à 40%) probablement depuis la mise au point du dépistage anténatal dans les familles à risque.

Historique du traitement de l’hémophilie

L’attribution de la cause de l’hémophilie à l’absence d’une protéine plasmatique remonte aux années 1930. Mais ce n’est que dans les années 1960 que les différents facteurs de la coagulation ont été identifiés. L’utilisation de plasma frais (ou de sang entier) remonte aux années 1950 mais ces produits sanguins ne contenaient pas suffisamment de FVIII (ou IX) pour enrayer les hémorragies sévères et la plupart des hémophiles meurent encore pendant l’enfance ou l’adolescence. Au cours des années 1960, la constatation faite que la substance gélatineuse qui surnage au-dessus du plasma frais décongelé était riche en FVIII a permis la mise au point des cryoprécipités : pour la première fois, les hémorragies graves peuvent être maîtrisées et les hémophiles opérés.

Les concentrés plasmatiques, un grand progrès qui devient un drame sanitaire

Le traitement moderne de l’hémophilie débute dans les années 1960 lorsque les premiers concentrés plasmatiques de FVIII deviennent disponibles. L’espérance et la qualité de vie (traitement à domicile) des patients connaissent alors une amélioration sans précédents. Mais ces concentrés, en raison du grand nombre de donneurs nécessaires à leur fabrication, ont été à l’origine de la contamination de nombreux patients par le VIH et les virus des hépatites B et C Environ 50% des hémophiles ont été contaminés par le VIH entre 1980 et 85 (1 200 contaminations en France dont la moitié sont décédées du SIDA). Avant 1987, 80% des hémophiles ont été contaminés par le virus de l’hépatite C. Pour prévenir ces infections, des concentrés de FVIII avec sécurité virale ont été développés, dans un premier temps par chauffage des fractions, puis par ajout d’une étape de purification par solvantdétergent. La généralisation de l’utilisation des fractions chauffées s’est faite en 1987, mettant fin à l’épidémie.

Améliorations des FVIII plasmatiques

La sélection des donneurs et les différents tests de dépistage des différents virus mis au point depuis les années 1980-90 et utilisés lors du traitement des dons de plasma participent à l’amélioration de la sécurité virale. Les biotechnologies ont aussi permis d’améliorer la sécurité virale des FVIII plasmatiques, à l’aide des techniques d’immunopurifications qui utilisent des anticorps monoclonaux. La technique faisant appel aux solvants détergents n’élimine pas les virus non enveloppés. C’est donc afin de diminuer, voir d’éliminer le risque de transmission du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jacob, qu’une étape de nanofiltration a été ajoutée au processus de préparation du FVIII plasmatique.

Facteurs VIII recombinants (rFVIII)

A la suite du séquençage du gène du FVIII en 1984, les différentes mutations en cause dans l’hémophilie ont été identifiées (permettant de prédire la sévérité et la probabilité de survenue d’inhibiteurs) et les premiers rFVIII ont pu être développés. La première génération de ces rFVIII a été commercialisée en 1993. Le mode de production des rFVIII par génie génétique produits élimine théoriquement le risque de contamination par un virus humain. Leur production et leur formulation nécessitent toutefois encore l’utilisation d’albumine humaine (destinée à stabiliser la molécule de rFVIII) et de certaines substances animales. En 2000, une nouvelle génération de rFVIII est mise au point. La formulation finale utilise un sucre pour remplacer l’albumine et une étape de purification par solvant détergent est ajoutée.

Le risque de contamination virale est encore réduit. Le dernier rFVIII, enregistré à la fois par la FDA et l’EMEA en 2003, n’utilise aucune protéine animale ou humaine dans le processus de production et dans la formulation finale. Cette nouvelle amélioration du processus de production entre toutefois dans le cadre d’une mesure de précaution, et non de la réduction d’un risque mesuré. La quantité disponible des rFVIII n’est pas limitée comme celle des produits issus du plasma humain, ce qui a permis le développement de traitements préventifs. Le FVIII recombinant est une protéine produite industriellement et ensuite introduite dans des préparations médicales. Des concentrés plasmatiques chauffés et purifiés afin d’éliminer au maximum les contaminations virales restent disponibles. Les efforts portent sur la diminution du risque d’apparition d’inhibiteur, l’amélioration de la cinétique du FVIII et celle des coûts de production. Diverses approches sont envisagées, modification des domaines les plus immunogènes de la protéine, encapsulation du FVIII, vaccination antiidiotypique et production par des animaux transgéniques. L’hémophilie est une cible idéale pour la thérapie génique car une faible augmentation de la concentration en FVIII (de 1 à 2%) permettrait de transformer les hémophiles sévères en modérés.

1 Nombre de nouveaux cas par an, 2 Nombre total de cas

Dr Mohammed RHAZOINI