Le 22 mai dernier, la revue scientifique The Lancet a publié un article (*) qui non seulement remettait en cause les bénéfices des traitements à base de chloroquine et d’hydroxychloroquine, combinés ou non à des antibiotiques, mais faisait état de risque de troubles cardiaques, voire de mortalité. Cet article qui nourrit depuis sa publication une polémique scientifique inédite dans les annales de la médecine a donné prétexte à plusieurs pays dans le monde (le Maroc n’a pas suivi cette voie) pour arrêter les protocoles thérapeutiques à base d’hydroxychloroquine. Trois chercheurs marocains interpellent The Lancet sur la méthodologie de l’article.

Par Jaâfar HEIKEL¹ - Majida ZAHRAOUI² - Chakib NEJJARI³

1. Jaâfar Heikel est MD, PhD - Professeur d'épidémiologie et de maladies infectieuses, Hôpital de Vinci, Casablanca
2. Majida Zahraoui est MD - Professeur de médecine interne et des maladies infectieuses, Hôpital de Vinci, Casabalanca
3. Chakib Nejjari est MD, PhD - Professeur d'épidémiologie, Casablanca

Monsieur le rédacteur en chef

L’étude mentionnée ci-dessus est une « analyse statistique » des données collectées à partir de registres informatisés et non une étude clinique ou épidémiologique et encore moins un ECR (Essai clinique randomisé). Néanmoins, l’absence de la méthodologie de référence ECRDA (Essai clinique randomisé en double aveugle) des études antérieures sur les effets de ces médicaments cités en référence, était de façon surprenante la principale critique émise par les auteurs au début de leur article.

Permettez-moi de présenter plusieurs faits qui auraient dû être signalés par les examinateurs avant la publication de ce que nous considérons comme des résultats trompeurs :

1/ Les auteurs ne peuvent associer la mortalité à ces traitements car ils ne disposent d’aucune autre information sur d’autres MCV (maladies cardiovasculaires) ou certains facteurs de risque. De plus, ils précisent que lorsque certaines caractéristiques cliniques ne sont pas notifiées dans le registre informatisé, elles sont considérées comme absentes, ce qui est une affirmation biaisée sans argument scientifique. De plus, tous les groupes dans le bras de traitement montrent au départ plus de risque et de morbidité que le groupe témoin sans aucune comparaison statistique présentée pour le confirmer ou l’exclure.

2/ La date d’apparition des symptômes et surtout l’intervalle libre crucial dans cette maladie ne sont pas précisés.

3/ Comment confirmer un risque médicamenteux responsable d’une tachycardie ventriculaire ou d’autres arythmies lorsque les auteurs ne disposent d’aucune information sur le segment QT ?

4/ Les patients sont de continents différents, avec probablement des souches virales différentes et un système de collecte d’informations et de mesures très variable, qui biaisent fortement la comparabilité.

5/ Les posologies et la durée du traitement diffèrent selon les protocoles recommandés à ce jour, à savoir 600 mg/j d’hydroxychloroquine pendant 10 jours + azythromycine 500 mg le jour 1 et 250 mg du jour 2 au jour 5 pour les cas traités au tout début de la maladie. Au Maroc, 7.780 patients Covid-19 positifs sont traités avec ce protocole en respectant les contre-indications. À ce jour, selon les données de la plus grande région du pays sur laquelle nous travaillons, nous avons 94,3% de guérison clinique et/ou biologique, 5,7% des cas graves ayant nécessité des soins intensifs, 2,8% de taux de létalité pour les patients suivis en hospitalisation. De plus, nous avons signalé 0,8% d’effets secondaires graves (troubles neurologiques), 12% d’effets indésirables mineurs et aucun cas de torsade de pointe ou de tachycardie ventriculaire. Ces données sont en cours de publication une fois l’ensemble des données analysées par les professionnels concernés. Si nos résultats et ceux de plusieurs équipes ne peuvent pas être totalement imputables au traitement mais à la conséquence de plusieurs paramètres car nous n’avons pas opté pour une approche de référence (ECRDA), reste un débat scientifique. Mais dire que le protocole thérapeutique cité en référence « n’est pas valide, inefficace ou dangereux » sur la base d’une analyse des registres informatiques de 671 hôpitaux dans différents pays est au mieux une distorsion de la réalité clinique ou pronostique et n’est pas accepté par des milliers de médecins qui ont traité des centaines de milliers de patients partout dans le monde.

6/ Considérons la situation du Maroc, pays à revenu intermédiaire. Ce pays a très tôt choisi d’introduire à juste titre l’hydroxychloroquine dans son protocole national de traitement pour le Covid-19. Cette sage décision était fondée sur les connaissances disponibles à l’époque et était une approche pragmatique et éthique de la santé publique plutôt qu’une approche clinique. Le Maroc n’a pas officiellement participé à un essai clinique, mais il est clair que la létalité au Maroc est très faible par rapport à de nombreux pays. Au 30 mai 2020, sur les 7.780 cas de Covid-19 enregistrés au Maroc, 5.400 sont guéris selon le protocole hydroxychloroquine + azythromycine. Le taux de létalité n’est que de 2,6% avec des effets secondaires insignifiants. Malgré ce faible taux de létalité et d’autres résultats cliniques, les opinions sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de Sars-CoV-2 diffèrent encore. Cela rouvre le débat sur la causalité dans les essais cliniques contrôlés comme référence par rapport aux données réelles, qui sont souvent de normes et d’éthique différentes. Il conviendrait de poser une question cruciale en santé publique : devrions-nous, au nom du dogme de référence des essais contrôlés randomisés, adopter une approche pragmatique et empirique avec un médicament connu offrant des effets secondaires faibles et acceptables ou préférer une approche d’essai clinique avec des médicaments inconnus et des effets secondaires inconnus lors d’une crise de santé publique ?

(*) Mehra, M. R., Desai, S. S., Ruschitzka, F., & Patel, A. N. (2020). Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of Covid-19: a multinational registry analysis. The Lancet.