Un médicament biologique, qualifié plus fréquemment de biomédicament, est un produit dont la substance active est une « biomolécule » produite à partir d’une source biologique, ou qui en est extraite (héparine), ou issue, dans la plupart des cas, de la biotechnologie de l’ADN recombinant, qui consiste à insérer des séquences de gènes de la protéine d’intérêt dans un système hôte producteur (cellules végétales ou animales, bactéries, virus, levures) afin de lui faire extraire cette protéine.

L’insuline humaine, issue de ce procédé de fabrication, fut la première protéine thérapeutique à être mise sur le marché aux USA, en 1982.

Depuis cette date, cette nouvelle industrie biopharmaceutique a permis d’obtenir des bio médicaments, dont la substance active est une macromolécule protéique complexe qu’il est impossible de synthétiser chimiquement, ou de produire à grande échelle à partir d’un matériel biologique, par une méthode d’extraction.

Ces bio médicaments, qui ont révolutionné la prise en charge des patients atteints des pathologies chroniques et graves (cancers, maladies inflammatoires…), sont essentiellement représentés par les hormones, les facteurs de coagulation et les enzymes thérapeutiques de remplacement, les cytokines, les protéines de fusion et les anticorps monoclonaux thérapeutiques.

La technologie de l’ADN recombinant engage un processus de production sophistiqué, ultra précis, très exigeant, nécessitant de nombreux contrôles analytiques de production et un contrôle strict de la qualité du produit (étude des propriétés physico-chimiques, de l’ activité biologique, de la pureté, de la stérilité et de la stabilité, afin de s’assurer que toutes les normes requises sont respectées avant la mise des lots sur le marché).

Cette exigence de qualité est d’autant plus importante lorsqu’il s’agit de développer par d’autres fabricants, qui possèdent les compétences et les technologies nécessaires, une « copie » appelée Médicament Bio Similaire (MBS) au Bio Médicament dit de Référence (MBR) lorsque le brevet qui le protège tombe dans le domaine public.

Mais quand bien même copier cette molécule est permis, chaque fabricant de la molécule d’origine possède ses propres lignées cellulaires et développe ses propres processus de fabrication uniques et brevetés, et un contrôle de qualité non rendu public, une fois le produit expiré.

Toutes ces informations restent un secret jalousement gardé. L’entreprise qui veut copier un biomédicament se doit de trouver sa source de production, son procédé de fabrication avec ses caractériques et tests physicochimiques (choix des milieux de culture, des techniques d’extraction et de purification du principe actif, de la formulation galénique…).

Comme il est impossible de reproduire à l’identique ce processus et en raison de la variabilité intrinsèque des organismes vivants utilisés dans la biosynthèse des MBS, il est impossible qu’un MBR soit reproduit à l’identique par un autre fabricant, contrairement à un médicament générique, copie identique d’un médicament d’origine chimique. « Ainsi, les MBR et MBS ne seront pas strictement identiques, mais extrêmement proches ».

Par ailleurs, il est important de noter que la plupart des biomédicaments ne peuvent pas être reproduits de manière exacte, même entre différents lots d’une même spécialité pharmaceutique (qu’il s’agisse d’un MBR ou d’un MBS). Cette variabilité inhérente à tous les biomédicaments est étroitement contrôlée et doit rester dans des limites acceptables.

En effet, le processus de production est tellement élaboré et pointu, et la fourchette dans laquelle doivent se situer les propriétés pour que le MBS soit interchangeable est tellement étroite, que les agences qui autorisent sa mise sur le marché ont été contraintes d’établir des barrières et des règles pour s’assurer de sa très proche proximité avec sa référence en termes de qualité, efficacité et sécurité.

Ces règles exprimées sous forme de recommandations et directives visent à garantir, dans une première étape, la stabilité et la solidité du processus de production du MBS, et dans une deuxième étape, à prouver par des études de comparabilité au produit de référence, outre la similarité en termes de qualité (études analytiques pertinentes pour confirmer un profil comparable à la référence), la similarité en termes d’efficacité et de sécurité.

Pour ce faire, des études précliniques (pharmacodynamie – toxicologie) et cliniques de phase I, puis de phase III (non requises pour les médicaments génériques), permettent d’assurer que les différences observées au niveau de la qualité n’auront aucun impact sur le profil d’efficacité et de sécurité du MBS. La démonstration de cette similarité est une exigence spécifique pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) des MBS.

A ces exigences, s’ajoute, comme pour le MBR, une obligation de l’élaboration d’un Plan de gestion de risques (PGR) afin d’identifier des effets indésirables qui peuvent échapper à la détection, au cours des essais cliniques avant commercialisation, et d’assurer la traçabilité parfaite des lots administrés aux patients afin de retracer rapidement et avec précision, le médicament responsable d’un effet indésirable signalé.

Les recommandations portant sur le développement des MBS et de leur PGR attachent une importance particulière aux risques liés à l’immunogénicité. En effet, la plupart des biomédicaments sont des protéines exogènes, et comme tout autre produit biologique, ils sont potentiellement immunogènes.

Ils peuvent induire une réponse immunitaire variable et imprévisible chez un individu donné avec production d’anticorps, anti-médicaments (anti-drug, antibodies : ADA). Les ADA peuvent cibler le médicament et entraîner une perte d’efficacité du traitement et/ou des effets indésirables d’une gravité variable.

L’immunogénicité dépend de plusieurs facteurs qui peuvent être inhérents à la protéine elle-même (taille, structure primaire et spatiale de la molécule active, le caractère étranger de la protéine thérapeutique par apport à l’organisme ), au procédé de fabrication (contaminant par l’ADN bactérien, endotoxines, agrégats et autres impuretés de fabrication, formulation…), aux patients ou à la maladie pathologie initiale (nombre d’injections,voie d’administration, durée du traitement).

Comme il est impossible de garantir que le profil d’immunogénicité de la molécule obtenue est parfaitement identique entre MBS et MBR, une évaluation comparative de l’immunogénicité avec le MBR est requise par les agences réglementaires pour l’approbation des MBS.

Les facteurs influençant l’immunogénicité du produit, ainsi que les paramètres spécifiques aux ADA, doivent être déterminés, tant au niveau des essais cliniques qu’en post-commercialisation.

A ce titre, l’ICH (International Conférence of Harmonisation), qui regroupe en son sein les principales agences réglementaires des médicaments, telles que la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne du médicament (EMA) a émis une codification des lignes directives sous la forme de recommandations qui concourent à la vérification de la conformité des MBS en matière de qualité, d’efficacité et de sécurité. Elle les a réparties à travers quatre grands ensembles : Qualité guidelines (Q) Efficacité guidelines (E) Safety guidelines (S) et multidisciplinarité guidelines (H).

Chaque ensemble de guidelines est composé de critères que chaque demandeur d’AMM est tenu de respecter en y apportant la preuve de son respect.

Cette codification a servi de support (consensus) à l’EMA et à la FDA, afin d’adopter les lignes directives qu’ils s’obligent à appliquer dans leurs propres territoires respectifs.

Pour sa part, l’OMS a établi ses propres recommandations en matière de MBR et de MBS. Des pays autres que l’EU et les USA, qui ont introduit les MBS, ont adopté les directives de l’EMA ou ont préparé leurs propres directives en s’inspirant de celles de l’EMA ou des recommandations de l’OMS.

Quant à l’Algérie, grand importateur de médicaments, y compris les biomédicaments, dont les MBS, très soucieuse de la santé de ses citoyens et de la qualité des soins qui leur sont prodigués, envisage de se doter d’une réglementation spécifique aux médicaments issus de la biotechnologie et en particulier les MBS.

Cette réglementation est destinée à remplir le vide juridique existant, de servir de support pour l’obtention de l’AMM et d’assurer un suivi de tous les MBS pendant toute leur durée de vie.

Une campagne de sensibilisation sous forme de rencontres, séminaires et tables rondes a été menée pour évoquer les problèmes soulevés par les MBS, notamment ceux inhérents à leur AMM et à leur utilisation (substitution, interchangeabilité, extrapolation).

Plusieurs incertitudes et griefs ont été évoqués quant à leur utilisation sécuritaire, dans la mesure où un certain nombre a déjà fait son apparition sur le marché, créant une gêne chez certains prescripteurs, qui émettent des doutes sur les risques qu’ils pourraient encourir chez les patients lorsqu’ils sont administrés en lieu et place du MBR qu’ils ont l’habitude de prendre.