Les ataxies cérébelleuses, ou manque de coordination dans les mouvements volontaires du corps causé par une perturbation des fonctions nerveuses au niveau du cervelet, forment un groupe de maladies extrêmement hétérogènes sur les aspects génétique et clinique avec une grande diversité dans l’expression physique, motrice ou psychique.

Les ataxies cérébelleuses forment un groupe de pathologies génotypiquement et cliniquement extrêmement hétérogènes. « Nous nous sommes intéressées, dans notre travail, aux ataxies héréditaires à transmission autosomique récessive, en donnant un aperçu des différents types d’ataxies les plus fréquentes dans notre population tels que l’Ataxie de Friedreich, en nous axant particulièrement sur l’Ataxie avec déficit en vitamine e "AVED" qui est l’objet principal de ce mémoire », annonce Nassima Messaâdi, étudiante en master 2 en génétique fondamentale et appliquée à l’USTHB.

Selon l’étudiante, l’AVED est une des formes d’ataxies récessives les plus fréquemment rencontrées dans notre population, notamment à cause de l’important taux de consanguinité.

A cela s’ajoute la présence d’une mutation fondatrice - c.744delA dans l’exon 5 du gène TTPA - caractéristique du bassin méditerranéen. « C’est pourquoi il est nécessaire d’orienter les explorations moléculaires vers l’AVED comme première étape d’une stratégie de diagnostic efficace », estime Mlle Messaâdi. L’ataxie, par définition, est une incoordination du mouvement provoquée par une atteinte neurologique. Les individus atteints présentent, entre autres, des troubles de la coordination des membres, des problèmes de posture ainsi que des troubles de l’élocution.

Symptômes

Comme toute maladie neurologique, l’ataxie cérébelleuse présente plusieurs symptômes plus ou moins importants. L’étudiante explique dans son étude que la maladie est caractérisée, du point de vue clinique, par un désordre du mouvement ayant pour cause une atteinte du système nerveux central (SNC) (composé du cerveau, du cervelet et du tronc cérébral) et de ses connexions afférentes et/ou efférentes avec comme conséquences possibles des faiblesses musculaires générales, des troubles de l’équilibre et de la marche avec chutes fréquentes, une perte des réflexes ostéo-tendineux, ainsi qu’un trouble des mouvements de motricité fine, des troubles oculomoteurs (apraxies oculomotrices, nystagmus) ou encore une dysarthrie (troubles de la parole).

Ces signes sont généralement associés à d’autres signes neurologiques (neuropathie sensitive, épilepsie...) et/ou extraneurologiques (signes dysmorphiques, cardio-myopathie, diabète, surdité).

Causes

Certaines affections neurologiques peuvent provoquer une ataxie. En effet, cette maladie peut être aussi bien héréditaire que non-héréditaire, c’est-à-dire acquise.

Les formes non-héréditaires peuvent être la conséquence d’un traumatisme ou d’une affection cérébrale (commotion cérébrale, souffrance néonatale, sclérose en plaques, accident vasculaire cérébral, tumeur du cervelet…). Les formes héréditaires, quant à elles, peuvent être décrites selon leur mode de transmission en : autosomique dominante ou récessive, liée au chromosome X ou mitochondriale. « De nombreux gènes ont été associés à ces pathologies au cours des 20 dernières années, notamment grâce au développement des techniques de biologie moléculaire, permettant une détermination plus précise des spectres cliniques de chacune de ces entités », explique Mlle Messaâdi dans son travail de mémoire.

Cependant, l’étudiante fait savoir que de nombreux patients ne présentent aucune mutation dans les gènes connus. Cela suggère qu’il existe d’autres gènes chez ces patients responsables de la maladie. « Le chemin pour l’identification des gènes ainsi que les mécanismes physiopathologiques et l’orientation des approches thérapeutiques de ces ataxies cérébelleuses est encore long », apprend-elle. Pour les modes de transmission, Mlle Messaâdi précise qu’ils ont tous été identifiés.

Il s’agit de facteurs : autosomique dominant, récessif, lié au chromosome X ou encore mitochondrial. « Mais ce sont les formes autosomiques récessives (les deux parents porteurs du même gène défaillant) qui sont les plus fréquentes, notamment en Algérie où le taux de consanguinité est important », instruit-elle.

Diagnostic et traitement

Le diagnostic génétique permet notamment de prodiguer un conseil génétique et, lorsqu’il est disponible, un traitement pharmacologique adapté. « La rééducation est une étape importante dans la vie d’un patient ataxique. Son but principal est de redonner au malade le maximum d’autonomie et permettre d’en conserver le maximum compte tenu de son handicap. Il faut beaucoup de temps, d’énergie et de patience pour apprendre et optimiser certaines activités fonctionnelles appropriées », précise Mlle Messaâdi.

Par ailleurs, l’étudiante explique que des prélèvements ont été effectués sur des patients algériens pour lesquels le diagnostic clinique d’ataxie avec déficit en vitamine E avait été posé. « Par la suite, nous avons fait une anamnèse (l’historique de la maladie) familiale détaillée de ces patients pour tracer les pedigrees le plus clairement possible.

Le but de notre travail était d’établir un diagnostic génétique pour ces patients en ciblant la mutation fondatrice c.744delA de l’exon 5 du gène TTPA afin d’établir un diagnostic d’AVED, clair et fiable, pour un éventuel traitement », indique-t-elle. S’agissant des matériels utilisés, l’étudiante souligne que pour établir un diagnostic plus sûr et plus fiable, l’équipe a eu recours à des techniques développées qui garantissent la fiabilité des résultats.

Parmi ces techniques, l’extraction de l’ADN génomique total à partir du sang périphérique par « salting out ». « Cette procédure consiste à extraire de l’ADN des leucocytes (globules blancs). Un des obstacles rencontrés lors de l’extraction de l’ADN d’un grand nombre d’échantillons est le procédé de déprotéinisation.

Une méthode rapide, sûre et peu coûteuse a été développée pour simplifier cette procédure, impliquant le relargage des protéines cellulaires à force ionique élevée : la technique de salting-out (Technique au chlorure de calcium saturé) », développe-t-elle en ajoutant qu’une autre technique a été appliquée.

Il s’agit de l’amplification par PCR de l’exon 5 du gène TTPA. « Durant ces dernières années, la technique de polymérisation en chaîne (PCR) a grandement contribué au développement de la génétique moléculaire. La PCR est une technique d’amplification d’ADN in vitro, elle permet d’obtenir un très grand nombre de copies d’une séquence d’ADN cible.

Dans le cas présent, il s’agit de l’exon 5 du gène TTPA où siège la mutation fondatrice c.744 delA responsable de l’AVED », explique Mlle Messaâdi.

Résultats de recherche

Mlle Messaâdi souligne que les arbres généalogiques de 7 familles ont été établis. Ces derniers ont permis de confirmer le caractère autosomique récessif de la transmission de la pathologie.

En effet, il est établi dans les résultats de cette recherche que la maladie affecte aussi bien le sexe masculin que le sexe féminin. De plus, selon le constat établi par les étudiants, le caractère n’apparaît que dans la fratrie, les parents, eux, étaient toujours sains. La maladie ne se déclare également qu’à la troisième ou la quatrième génération, souvent suite à un mariage entre apparentés ou bien entre des individus non apparentés, mais qui doivent être, les deux, ce qu’on appelle « des hétérozygotes ».

Par ailleurs, il est recommandé de procéder au criblage de cette mutation de manière systématique et prioritaire chez tous les patients présentant une ataxie à transmission autosomique récessive, sachant que dans notre pays l’ataxie avec déficit isolé en vitamine E est la seconde forme la plus fréquente. « La technique que nous avons utilisée nous permet de cribler facilement la mutation c.744delA. Son efficacité, sa rapidité et sa fiabilité permettent aux patients de bénéficier d’un traitement substitutif en vitamine E afin de ralentir la progression de la maladie et des signes neurologiques associés », avance Mlle Messaâdi.

Fatma Zohra Foudil